프로스타글란딘-류코트리엔

분류  

eicosanoids의 임상약리학

작성자 닥터코리아 조회수 2789
eicosanoid의 임상 약리학



eicosanoid의 임상 적용을 위해 개발한 약물은 크게 세 분류로 나눌 수 있다. 첫째는 prostaglandin 유사 물질로 alprostadil (PGE1), prostaglandin F2α, misoprostol (PGE1 유사물질), carboprost tromethamine(PGF2α 유사물질), dinoprostone(PGE2), epoprotenol(PGI2) 등이 사용되고 있다. 이들은 생식계, 심혈관계, 혈전증, 호흡계, 위장관계 등에 널리 응용된다. 둘째는 COX나 lipoxygenase의 저해제 및 eicosanoid의 수용체 길항제들이다. 이들은 병인성으로 eicosanoid가 생성되었을 때 억제하기 위해 사용된다. 셋째는 세포막 인지질중의 다가불포화지방산(arachidoic acid 등)을 변화시키는 것이다.



PGE2와 PGF2α는 강력한 자궁수축작용을 가지므로 모든 시기의 임신을 중절하는 효과를 가진다. misoprostol과 methotrexate는 1기의 유산을 유도하고 dinoprostone은 임신 2기의 유산유도 및 계류유산, 양성의 포상기태 등에 사용하거나 임신 말기의 분만유도시 사용된다. 항 프로게스틴 약물(예-RU486)은 misoprostol과 같이 사용하여 초기의 임신 중절에 사용된다. 이러한 PG들은 proteoglycan의 양을 증가시키고 collagen을 변화시켜 친수성 glycosaminoglycan(GAG)와 hyaluronic acid는 증가하고 dermatan sulfate는 감소하여 경부를 연화시킨다. 부작용으로 구토, 설사, 발열, 기관지 수축 및 혈압이상, 실신, 현기증 등이 나타날 수 있다.



dinoproterone은 대부분이 국소 조직에서 대사되거나 폐의 초회통과효과를 받는다. 따라서 반감기가 짧은 편(2.5-5분)이다. 임신중절을 위해서는 좌약 형태가 개발되어 있다(3-5시간 간격으로 20mg씩). 분만유도형의 제형은 gel 형태(0.5mg)와 controlled-released 형(10mg,시간당 약 0.3 mg이 12시간에 걸쳐 방출) 이 있다. 후자는 위장관에 대한 부작용을 줄이기 위해 개발되었다. 분만시 경부연화의 목적으로는 질좌약 10mg을 일 회 혹은 0.5mg을 6회 투여한다.



carboprost tromethamine은 미국에서는 임상용으로 사용되지 않는다. 다른 나라에서는 양막, 근육 혹은 질내로 투약하여 사용한다. carboprost는 임신 2기의 중절 목적으로 사용된다(40mg 일회 투여). 이때 부작용으로 심혈관 허탈, 아나필락틱 쇽이 보고되었다. 마취상태의 임산부에게 분당 300㎍씩 투여시 폐저항이 2배, 우심 작업량이 3배 증가한다. 근육주사시는 총 2,6mg에 도달할 때까지 반복투여해야 한다.



PGE2와 PGF2α는 분만유도 작용이 있다. 정주시 효능은 차이가 없으나 효력은 PGE2의 경우가 10배 가량 더 크고 위장장애는 PGF2α가 더 크다. 그러나 분만유도용으로 쓰이는 용량에서는 심각한 부작용은 없다. oxytocin과 달리 항이뇨효과는 갖지 않는다.



원발성 월경곤란증시에는 월경시 자궁내막에서의 PGE2와 PGF2α의 생산이 증가되어 있다. NSAIDs는 이를 억제하여 월경곤란증을 완하시킨다. aspirin은 적합하지 않은데 그 이유는 혈소판에 작용하여 TXA2의 생성을 억제시켜 월경출혈량에 유해한 영향을 줄 수 있기 때문이다.



alprostadili은 음경해면체에 작용하여 발기부전의 치료법으로 사용된다(0.2-140 ㎍). PGE의 작용으로 통증이 있다. papaverine이나 phentolamine과 병용투여된다.



폐고혈압증에서는 말초 저항을 낮추므로 사용된다. 그러나 prostacyclin은 폐혈관에만 국한되어 효과가 나타나지는 않으므로 혈관수축제를 병용한다. PGE와 PGI2는 Ratnaud 증후군 및 말초죽상경화증에도 시도되어지고 있다. PGE2와 PGI2의 국소적 생성은 태아의 동맥관개통성을 일으좌우하는 것으로 알려져 있다. 또한 선천성 심질환 환자의 수술 전에 동맥관의 개통을 유지하기 위해 alprostadil이 사용된다. 이는 혈관 확장 및 혈소판 응집작용을 억제하는 작용에 기인한다. 무호흡, 서맥, 저혈압과 초고열 등이 있을 수 있다. 동맥관의 패쇄가 지연된 경우에는 COX 억제제를 사용한다.



aspirin은 혈소판 내 COX를 acetylation하여 억제하므로 TXA2의 전구체인 PGH2의 생성을 막아 혈소판응집을 억제하는 효과를 나타낸다. 이 효과는 혈소판의 life 네무인 7-10일동안 나타난다. 하루 160mg씩 aspirin을 투여하면 약물축적으로 수일 내 혈소판 내의 COX 활성이 완전이 소실된다. 또한 혈관내피세포에서는 PGI2가 생성되어 혈소판 응집 억제 및 혈관확장작용을 일으킨다. 그러나 혈관내피세호의 COX는 혈소판의 그것보다는 덜 민감하고 하루 325mg 이하의 aspirin은 혈소판내의 COX에 선택성을 보인다. 혈소판 응집을 일으키는 여러 기전 중 TX 의존적 경로만 차단하므로 이차적인 혈전증의 예방 목적으로 사용된다.



PGI2는 과거의 주장과는 달리 혈중 호르몬으로 작용하지 않고 혈소판 응집은 억제하지만 혈소판의 확산, 내피세포에의 흡착 및 과립분비 억제작용은 없다.



zieluton은 5-oxygenase의 억제제로 천식의 매개물질인 LTC4, LTD2, LTE4 등의 생성을 방해하여 인체에서 기관지확장작용을 나타낸다. cortosteriods는 흡입 혹은 경구로 사용하는 천식약으로 기관평활근에 대한 작용보다는 흡입시 macrophage, eosinophil, basophil 등의 염증세포의 수와 활성을 줄이며 장기사용시에는 기관지 수축성 물질에 대한 과민성을 줄인다. cromolyn은 allergen 혹은 운동으로 인한 기관지 수축의 예방용으로 사용되며 eicosanoid를 포함한 histamine, PAF 등의 분비를 억제한다.



PG는 위궤양 환자에게서 위산분비 억제 등의 효과를 갖는 것으로도 밝혀졌다. PGE의 억제는 위점맥세포에서 cAMP의 생성을 억제한다. misoprostol은 미국과 유럽에서 궤양치료의 목적으로 사용된다. 부작용은 복부불쾌감, 간헐적 설사, 장기복용시 골통증 및 골화과잉증 등이 있을 수 있다.



NSAIDs 약물중 aspirin 등은 PGE2와 PGI2의 위액 분비 차단 및 위점막 보호 작용을 억제하기 때문에 속쓰림, 위장출혈 등을 일으킨다. 따라서 COX-Ⅱ만을 선택적으로 차단하는 약물을 개발중이며 NSAIDs에 NO 관능기를 결합시키기도 한다.



eicosanoid는 면역계의 작용을 조절한다. 모든 eicosanoid를 합성하는 세포는 monocyte와 macrophage이다. LTB4는 면역억제성이 있어서 CD4+ cell을 억제하고 CD8+ cell은 증식시킨다. corticosteroid, PGE2 및 PGI2는 interleukin-1의 발현을 억제하고 macrophage나 APC에서 발견되는 class Ⅱ antigen의 양을 감소시켜 T-lympocyte에 대한 작용을 억제한다. PAF와 LTB4, LTC4는 interleukin-1의 발현을 증가한다. 또한 LT는 interferon-γ의 분비를 증진시킨다. 한편 B cell의 성숙과정에 있어서는 PGE2는 CD4+의 작용을 억제하고 LTB4에 의해서는 촉진된다. PGE2의 이러한 작용은 간접적으로 IgM의 생성을 억제한다.



prostaglandin은 염증의 주요 증상들을 일으키고 내인성 염증매개물질인 bradykinin과 histamine의 작용을 증가시키는 활성이 있어 염증부위에서의 PG의 억제는 염증을 치료할 수 있다. 그러나 일부 연구에서는 PGE, PGI2 등이 항염효과도 나타낼 수 있다고 보고하기도 했다. aspirin의 경우 항염작용을 위해서는 해열 및 진통목적으로 사용될 때보다 고용량이 필요하다. aspirin 계열 약물의 항염작용은 neutrophil에 대한 작용이 중요하다. neutrophil은 염증유발물질에 의해 활성화되는데 이는 조직 손상을 일으키는 물질들을 유리시키는 세포로 변형이 된다. 이 때의 유착과정을 aspirin 계열 약물들이 억제한다.



aspirin은 류머티스성 관절염시에는 진통효과 외에도 식욕증진 및 환자의 전반적 병적 상태를 호전시킨다. 류머티스성 관절염시에는 면역복합체가 관절에 침착되어 생기는 염증인데 eicosanoids는 이 염증반응을 증폭시킨다. 관절 및 주위조직에서 염증상태롤 호전시키고 관절손상 속도를 지연시키는데 이때 혈중 약물농도는 150-300㎍/mL 이상이어야 유효하다.



latanoprost는 안정하고 작용지속시간이 긴 PGF2α 유도체로 녹내장에 사용된다.