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lipoxygenase, epoxygenase 생성물

작성자 닥터코리아 조회수 1867
Lipoxygenase, epoxygenase 생성물 및 isoprostane 류





lipoxygenase는 dioxyhenase로 산소가 공격하는 이중결합 위치(5,11,15번) 위치에 따라 구별된다. 사람에게 가장 중요한 leukotriene은 5-lioxygenase 생산물로 염증시 중요한 역할을 한다.



monohydroperoxieicosatetraenoic acid(HPETEs)는 lipoxygenase의 생성물이다. HPETE는 arachidoic acid에 hydroperoxyl 기가 결합한 형태이다. lipoxygenase는 COX와는 달리 allylic hydroheroxide에 불포화 지방산의 monooxygenation을 촉진하는 효소이다. hydroperoxy 기의 치환은 5,12, 15번 위치에서 일어난다. 5-HPETE, 12-HPETE, 15-HPETE가 있으며 이들은 모두 cytosol에 분포한다. 5-HPETE는 주 생산물로 basophil, PMN leukocyte, macrophage, mast cell에 많다. 12-HPETE는 혈소판, 췌장의 islet cell, 혈관평활근, 사구체 세포 등에 분포한다. 15-HPETE는 reticulocyte, eosinophil, T-lympocyte, 기도 상피 등에 존재한다. 특이한 자극 혹은 신호가 어느 종류의 것을 생산할 것인지를 결정한다. HPETE의 산화된 탄소는 비대칭적이므로 hydroperoxy acid는 (R), (S) 두 종류의 광학이성체를 기진다. 세 가지 HPETE 모두가 (S)-configuration을 가진다.



5-lipoxygenase는 arachidoic acid를 5-HPETE로(dioxygenase) 바꾸고, 이를 다시 leukotriene(LT)A4로 (dehydrolase) 바꾼다. 이와 같은 작용은 몇몇 세포에서만 제한적으로 일어난다. 이를테면 B-cell에서는 일어나나 T-cell에서는 일어나지 않는다. 5-lipoxygenase는 활성화시켜주는 단백질이 특이하게 존재한다.(5-lipoxygenase activity protein)



HPETE에서부터 leukotriene(LT)와 hydroxyeicosatetraenoic acid(HETE)가 유도된다. HPETE는 호르몬은 아니지만 활성이 있는 불포화 중간체로 유사한 alcohol(hydroxy fatty acid)이나 LT를 생산한다. LT는 lipoxygenase에 의한 생산물로 최소 3개의 포합된 이중결합을 가지고 있다. 5-HPETE는 중요한 위치로 이로부터 LTA4가 만들어지고 이것으로부터 다시 LTB4, LTC4가 생성된다.



5-HETE의 6,8,11,14번에는 이중이 있고 각각, trans,cis, cis,cis 형태이다. HETE의 환원은 즉시 일어나거나 peroxydase에 의해 일어난다. LTA4는 5-HETE로부터 LTA4 synthase에 의해 생산된다. 이중결합의 재배열이 일어나므로 처음의 arachidoic acid의 이중결합 수와 같다. 이후 LTB4 및 LTC4로 바뀔 수 있다. LTB4는 5-HETE로부터 LTB4 synthase에 의해 생산된다. 이 때 11번과 12번 탄소 사이의 이중결합에 물분자가 첨가된다. 환원된 glutathione가 LTB4의 epoxide 환을 열어 LTC4로 바꾼다. 그후 glutamic acid와 glycine 잔기가 dipeptidase에 의해 잘려지며 LTD4 및 LTE4가 된다.



LT는 반감기가 비교적 길어 4시간 동안 존재할 수 있다. 차례로 methy기의 ω-oxydation, β-oxidation을 거쳐 COOH로 끝나는 지방산의 chain이 불활성화되는 경로이다. 이는 mitochondria와 peroxisome에서 일어난다. thionyl peptide인 LTC4,LTD4,LTE4는 anaphylaxis의 지연성 반응물질(slow-reacting substance of anaphylaxis)의 주요 성분이다. 기도평활근, 위장관의 수축작용을 한다.



일반적으로 HETE와 LTB4는 neutrophil과 eosinophil 작용에 관련되어, chemotaxis를 중계한다. 이는 adenylyl cyclase를 자극하고 PMN을 유도하며 lysosomal hydrolytic enzyme을 활성화한다. LTC4와 LTD4는 평활근을 수축하고 폐기도를 수축하며 기관지, 장의 근육을 수축한다. 또한 모세혈관의 투과도를 증가시켜 부종을 일으키기도 한다.



LTB4는 면역억제적이다. 이는 CD4+ cell을 억제하고 CD8+ cell을 증식시키는 것으로 생각된다. 또한 neutrophil-endothelial cell의 부착을 촉진하여 allergy, inflammation, insulin의 분비, cell movement, cell growth, Ca2+의 fluxes에 관여한다. allergy는 IgE가 항체애 결합할 때 mast cell에서 LT가 유리하기 때문이며 따라서 과민반응을 나타낸다.



LTC4와 LTD4는 histamine보다 더 강력한 작용을 한다. mono-HETEdkh LTB4는 eosinophil과 neutrophil의 chemotaxis를 도우므로 PMN-leukocyte infiltration을 매개한다.



5-lipoxygenase에 의해 생성되는 다른 부류의 물질로는 lipoxin이 있으나 이들의 기능은 규명되지 않았다.



arachidoic acid를 변환시키는 다른 기전으로 epoxygenase에 의한 생성물도 있다. P450monooxygenase의 특정 효소는 epoxyeicosatrienoic acid(EETs)로 변환시킨다. 이들은 5,6-, 6,9-, 11,12-, 혹은 14,15- 위치가 epoxydation된 형태이다. 이들은 각각 2개의 입체이성체를 가진다. 이들은 dihydroxy-eicosatrienoic acid로 빨리 전환된다. 이들은 phospholipid에 저장될 수 있다. 평활근세포와 신호전달계에 작용한다.



isoprotane은 PG의 입체이성체이고 이는 PG가 많은 비대칭중심을 갖기 때문이다. 이 때에는 COX와는 무관하고 arachidoic acid의 free radical에 의한 과산화로 인해 일어난다. 따라서 PG와는 달리 저장될 수 있다. 혈액과 뇨 사이에서는 PG보다 10배 정도 높은 농도로 존재하고 신장 및 기타 기관의 혈관수축작용을 나타낸다.